SIALANAR 320 microgrammes-ml, solution buvable, boîte de 1 flacon ( seringue pour administration orale) de 250 ml

Traitement symptomatique de la sialorrhée sévère (salivation pathologique chronique) chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents atteints de troubles neurologiques chroniques.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Grossesse et allaitement.

Glaucome.

Rétention urinaire.

Insuffisance rénale sévère (DFGe< 30 ml/min/1,73m2), y compris patients atteints de maladie rénale terminale nécessitant une dialyse.

Antécédents d'obstruction intestinale, de colite ulcérative, d'iléus paralytique, de sténose pylorique et de myasthénie grave.

Traitement concomitant avec la prise orale sous forme solide de chlorure de potassium et des anticholinergiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont fréquents avec le glycopyrronium en raison de ses effets anticholinergiques pharmacodynamiques connus. Les effets indésirables les plus fréquents sont la sécheresse buccale (11 %), la constipation (20 %), les diarrhées (18 %), les vomissements (18 %), la rétention urinaire (15 %), les bouffées vasomotrices (11 %) et la congestion nasale (11 %).
Les effets indésirables sont plus fréquents avec des doses plus élevées et une utilisation prolongée.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans la littérature scientifique pour des essais utilisant le glycopyrronium pour le traitement de la sialorrhée dans la population pédiatrique (y compris 2 essais contrôlés par placebo, 1 étude de sécurité non contrôlée utilisant le glycopyrronium pendant une période de 6 mois et 3 études de soutien comprenant des données sur les effets indésirables dans la population cible) sont listés par classe de système d'organe MedDRA (tableau 3). Pour chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, les plus fréquents apparaissant en premier. Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence. En outre, les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3. Liste des effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Rétention urinaire

La rétention urinaire est un effet indésirable connu associé aux médicaments anticholinergiques (15 %). Le traitement par glycopyrronium doit être arrêté jusqu'à résolution de la rétention urinaire.

Pneumonie

La pneumonie est un effet indésirable connu associé aux médicaments anticholinergiques (7,9 %). Le traitement par glycopyrronium doit être arrêté jusqu'à résolution de la pneumonie.

Constipation

La constipation est un effet indésirable connu associé aux médicaments anticholinergiques (30 %). Le traitement par glycopyrronium doit être arrêté jusqu'à résolution de la constipation.

Système nerveux central

Bien que le glycopyrronium ait une capacité limitée à traverser la barrière hématoencéphalique, une augmentation de ses effets sur le système nerveux central a été rapportée dans des essais cliniques (23 %). Ces effets doivent être abordés avec le soignant pendant les examens du traitement et une réduction de la dose doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections cardiaques

Il est connu que le glycopyrronium a un effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle aux doses utilisées pendant une anesthésie, bien que des essais cliniques menés chez des enfants atteints de salivation chronique n'aient pas mis cet effet en évidence. Un effet sur le système cardiovasculaire doit être envisagé lors de l'évaluation de la tolérance (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

En raison de la faible probabilité de ses bénéfices et de son profil d'effets indésirables connu, NE PAS administrer ce traitement à des enfants atteints de sialorrhée légère à modérée.
REALISER des titrations de la dose en concertation avec le soignant pour évaluer à la fois l'efficacité et les effets indésirables jusqu'à obtenir une dose d'entretien acceptable. À l'issue de la période de titration de la dose, la sialorrhée de l'enfant doit être surveillée, en concertation avec le soignant à des intervalles de 3 mois au maximum, afin d'évaluer les changements d'efficacité et/ou la tolérance au fil du temps, et la dose doit être ajustée en conséquence.
CONSEILLER au soignant de prendre le pouls si l'enfant semble être souffrant et de signaler une fréquence cardiaque très rapide ou très lente.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER UN MEDECIN DE TOUTE URGENCE en cas de :
- Constipation
-  Difficulté à uriner
-  Pneumonie (infection thoracique sévère)
-  Réaction allergique (éruption cutanée, démangeaisons, éruption cutanée rouge avec surélévation et démangeaisons (urticaire), difficultés à respirer ou à déglutir, étourdissements)
- Réaction allergique sévère avec gonflement de la langue, des lèvres, du visage ou de la gorge principalement.
EVITER d'exposer l'enfant à des températures chaudes ou très élevées (climat chaud, température d'une pièce élevée) afin d'éviter une augmentation de la température corporelle et la possibilité d'un coup de chaleur.
INFORMER le médecin en cas de changements de comportement ou tout autre changement de l'enfant.
BROSSER quotidiennement les dents de l'enfant et REALISER des bilans de santé bucco-dentaires régulièrement en raison d'une augmentation des risques da caries dentaires et maladies parodontales pendant la prise de ce traitement.
FEMME en AGE de PROCREER : une contraception doit être prise concomitamment à ce traitement.
PRUDENCE en cas de conduites de véhicules ou d'utilisation de machines (vision trouble, étourdissement).

Femmes en âge de procréer

Une contraception efficace doit être envisagée avant de traiter les femmes en âge de procréer, le cas échéant.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Sialanar chez la femme enceinte. L'appréciation des critères d'évaluation liés à la reproduction pour le glycopyrronium est limitée (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le glycopyrronium est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

La sécurité en cas d'allaitement n'a pas été établie. L'utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets de Sialanar sur la fertilité de l'homme ou de la femme. Les performances de reproduction chez des rats ayant reçu du glycopyrronium montrent une diminution du taux de conception et du taux de survie au moment du sevrage. Les données du domaine public sont insuffisantes pour évaluer de façon adéquate les effets sur le système reproducteur chez les jeunes adultes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Population pédiatrique

Les données disponibles relatives aux interactions avec d'autres médicaments dans le groupe d'âge pédiatrique sont limitées.
Les informations liées aux interactions médicamenteuses suivantes concernent le glycopyrronium.

Contre-indications de l'utilisation concomitante (voir rubrique Contre-indications)

Chlorure de potassium administré par voie orale et sous forme solide

Le glycopyrronium peut potentialiser le risque de lésions gastro-intestinales (GI) hautes associées au chlorure de potassium administré oralement sous forme solide en raison de l'augmentation du temps de transit gastro-intestinal qui crée une concentration localisée élevée en ions potassium. Une association avec des saignements gastro-intestinaux hauts et une ulcération de l'intestin grêle, une sténose, une perforation et une obstruction ont été observées.

Anticholinergiques

L'utilisation concomitante d'anticholinergiques peut augmenter le risque d'effets indésirables anticholinergiques. Les anticholinergiques peuvent retarder l'absorption gastro-intestinale d'autres anticholinergiques administrés par voie orale et augmentent également le risque d'effets indésirables anticholinergiques.

Utilisation concomitante à envisager avec précaution

Antispasmodiques

Le glycopyrronium peut antagoniser les effets pharmacologiques de principes actifs prokinétiques gastro-intestinaux tels que la dompéridone et le métoclopramide.

Topiramate

Le glycopyrronium peut potentialiser les effets de l'oligohydrose et de l'hyperthermie associés à l'utilisation du topiramate, en particulier chez les patients pédiatriques.

Antihistaminiques sédatifs

Les antihistaminiques sédatifs peuvent avoir des effets anticholinergiques additifs. Une réduction de la dose des anticholinergiques et/ou des antihistaminiques peut être nécessaire.

Neuroleptiques/antipsychotiques

Les effets de principes actifs tels que les phénothiazines, la clozapine et l'halopéridol peuvent être potentialisés. Une réduction de la dose des anticholinergiques et/ou des neuroleptiques/antipsychotiques peut être nécessaire.

Relaxants des muscles squelettiques

L'utilisation d'anticholinergiques après l'administration de toxine botulique peut potentialiser les effets anticholinergiques systémiques.

Antidépresseurs tricycliques et IMAO

Les antidépresseurs tricycliques et les IMAO peuvent avoir des effets anticholinergiques additifs. Une réduction de la dose des anticholinergiques et/ou des antidépresseurs tricycliques et des IMAO peut être nécessaire.

Opioïdes

Les principes actifs tels que la péthidine et la codéine peuvent entraîner des effets indésirables additifs sur le système nerveux central et le système gastro-intestinal et augmenter le risque de constipation sévère ou d'iléus paralytique et de dépression du SNC. Si une utilisation concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés pour détecter une éventuelle dépression du SNC excessive ou prolongée et une constipation.

Corticostéroïdes

Un glaucome induit par des stéroïdes peut se développer avec l'administration de stéroïdes topiques, inhalés, oraux ou intraveineux. L'utilisation concomitante peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire par le biais d'un mécanisme à angle ouvert ou fermé.

Autre

Les médicaments possédant des propriétés anticholinergiques (par exemple antihistaminiques, antidépresseurs) peuvent provoquer des effets parasympathicolytiques cumulatifs, y compris une sécheresse buccale, une rétention urinaire, une constipation et une confusion, ainsi qu'un risque accru de syndrome d'intoxication aux anticholinergiques.

Sialanar doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement des patients pédiatriques atteints de troubles neurologiques.

Posologie

En raison de l'absence de données de sécurité à long terme, Sialanar est recommandé pour une utilisation intermittente à court terme (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique - enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents

La posologie pour le glycopyrronium est basée sur le poids de l'enfant, en commençant par environ 12,8 microgrammes/kg par dose (équivalent à 16 microgrammes/kg par dose de bromure de glycopyrronium), trois fois par jour et en augmentant la posologie selon les doses mentionnées dans le tableau 1 ci-dessous, tous les 7 jours. Il convient de poursuivre la titration de la dose jusqu'à ce que l'efficacité s'équilibre par rapport aux effets indésirables et il convient d'augmenter ou diminuer la dose selon les besoins, jusqu'à une dose individuelle maximale de 64 microgrammes/kg de poids corporel de glycopyrronium ou 6 ml (1,9 mg de glycopyrronium, équivalent à 2,4 mg de bromure de glycopyrronium) trois fois par jour, la dose la plus faible étant retenue. Les titrations de dose doivent être réalisées en concertation avec le soignant pour évaluer à la fois l'efficacité et les effets indésirables jusqu'à obtenir une dose d'entretien acceptable.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible nécessaire pour contrôler les symptômes. Il est important que le soignant vérifie le volume de la dose dans la seringue avant l'administration. Le volume maximal de la dose la plus élevée est de 6 ml. Dans le cas d'un effet indésirable anticholinergique connu survenant lorsque la dose est augmentée, la dose doit être réduite à la dose inférieure précédente et l'événement doit être surveillé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si l'effet ne se résout pas, le traitement doit être interrompu. En cas de constipation, de rétention urinaire ou de pneumonie (voir rubrique Effets indésirables),le traitement sera arrêté et le médecin prescripteur devra être contacté.
Il convient de garder à l'esprit, lorsque des ajustements de dose sont réalisés, que les enfants plus jeunes peuvent être plus sensibles aux effets indésirables.

À l'issue de la période de titration de la dose, la sialorrhée de l'enfant doit être surveillée, en concertation avec le soignant à des intervalles de 3 mois au maximum, afin d'évaluer les changements d'efficacité et/ou la tolérance au fil du temps, et la dose doit être ajustée en conséquence.

Le tableau 1 montre la dose en ml de solution à administrer pour chaque fourchette de poids à chaque augmentation de la dose.

Tableau 1. Tableau posologique pour les enfants et les adolescents ayant une fonction rénale normale

Populations particulières

Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 3 ans)

La sécurité et l'efficacité du bromure de glycopyrronium chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Population adulte

Sialanar est indiqué pour la population pédiatrique uniquement. Les preuves issues d'essais cliniques sur l'utilisation du glycopyrronium dans la population adulte atteinte de salivation pathologique sont limitées.

Personnes âgées

Sialanar est indiqué pour la population pédiatrique uniquement. Les personnes âgées ont une demi-vie d'élimination plus longue et une clairance du médicament réduite; d'autre part, les données étayant l'efficacité dans le cadre d'une utilisation à court terme sont limitées. Ainsi, Sialanar ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé de la circulation systémique principalement par excrétion rénale; l'insuffisance hépatique n'entraîne probablement pas d'augmentation cliniquement pertinente de l'exposition systémique au glycopyrronium.

Insuffisance rénale

Les doses doivent être réduites de 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe < 90 - ≥ 30 ml/min/1,73 m²) (voir tableau 2). Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²), y compris ceux présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir rubrique Contre-indications).

Tableau 2. Tableau posologique pour les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale légère à modérée

Mode d'administration

Pour usage oral exclusivement.

L'administration concomitante d'aliments entraîne une diminution marquée de l'exposition systémique au médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'administration doit être réalisée au moins une heure avant ou au moins deux heures après les repas ou à heure régulière par rapport à la prise de nourriture. Les aliments riches en graisses doivent être évités. Lorsque les besoins spécifiques de l'enfant rendent nécessaire une administration concomitante d'aliments, l'administration du médicament doit se faire systématiquement pendant la prise d'aliments.

Insérez l'adaptateur pour seringue à l'intérieur du col du flacon. Insérez l'extrémité de la seringue pour administration orale à l'intérieur de l'adaptateur pour seringue et vérifiez que la mise en place est sécurisée. Retournez le flacon. Tirez lentement sur le piston jusqu'au niveau correct (voir tableaux 1 et 2 pour la dose correcte). Retournez le flacon en position verticale. Retirez la seringue pour administration orale. Placez la seringue pour administration orale dans la bouche de l'enfant et pressez doucement le piston pour libérer lentement le médicament. Si le médicament est administré à l'enfant par une sonde d'alimentation, rincez la sonde avec 10 ml d'eau après avoir administré le médicament.

La seringue pour administration orale doit être lavée délicatement à l'eau tiède et séchée après chaque utilisation (c'est-à-dire trois fois par jour). N'utilisez pas de lave-vaisselle.

Durée de conservation :

3 ans.

2 mois après la première ouverture.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Symptômes

Un surdosage du glycopyrronium peut provoquer un syndrome anticholinergique, produit par l'inhibition de la neurotransmission cholinergique au niveau des sites des récepteurs muscariniques. Les manifestations cliniques sont provoquées par les effets sur le SNC, sur le système nerveux périphérique ou sur les deux. Les manifestations fréquentes incluent les bouffées vasomotrices, une sécheresse de la peau et des muqueuses, une mydriase avec perte d'accommodation, une altération du statut mental et la fièvre. Les manifestations supplémentaires incluent une tachycardie sinusale, une diminution des bruits intestinaux, un iléus fonctionnel, une rétention urinaire, une hypertension, des tremblements et des secousses myocloniques.

Prise en charge

Les patients présentant une toxicité anticholinergique doivent être transportés au centre d'urgences le plus proche doté d'un équipement de réanimation sophistiqué. Une décontamination gastro-intestinale pré-hospitalière avec du charbon activé n'est pas recommandée en raison de la possibilité de somnolence et de crises convulsives, et du risque d'aspiration pulmonaire qui en découle. À l'hôpital, du charbon activé peut être administré si les voies aériennes du patient peuvent être protégées de façon adéquate. Le salicylate de physostigmine est recommandé lorsqu'une tachy-dysrythmie avec déséquilibre hémodynamique consécutif, des crises convulsives non traitables, une agitation sévère ou une psychose sont présentes.

Les patients et/ou les parents/soignants doivent être conseillés pour s'assurer qu'une dose correcte est administrée à chaque fois, afin de prévenir les conséquences néfastes des réactions anticholinergiques du glycopyrronium observées avec des erreurs de dosage ou un surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les troubles fonctionnels gastro-intestinaux, anticholinergiques de synthèse : ammoniums quaternaires, code ATC : A03AB02.

Mécanisme d'action

Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire antimuscarinique possédant des effets périphériques similaires à ceux de l'atropine.

Les antimuscariniques sont des inhibiteurs compétitifs des actions de l'acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques des sites effecteurs autonomes innervés par les nerfs parasympathiques (post-ganglionnaires cholinergiques). Ils inhibent également l'action de l'acétylcholine là où les muscles lisses n'ont pas d'innervation cholinergique.

Effets pharmacodynamiques

La salivation est induite principalement par l'innervation parasympathique des glandes salivaires. Le glycopyrronium inhibe de façon compétitive les récepteurs muscariniques cholinergiques situés dans les glandes salivaires et d'autres tissus périphériques, réduisant ainsi indirectement la fréquence de la salivation. Le glycopyrronium a peu d'effet sur les stimuli cholinergiques au niveau des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, sur les structures innervées par les neurones cholinergiques post- ganglionnaires et sur les muscles lisses qui répondent à l'acétylcholine, mais n'ont pas d'innervation cholinergique.

Les effets antimuscariniques périphériques qui sont produits avec les augmentations de la dose sont les suivants : diminution de la production des sécrétions des glandes salivaires, bronchiques et sudoripares, dilatation des pupilles (mydriase) et paralysie de l'accommodation (cyclopégie), augmentation de la fréquence cardiaque, inhibition de la miction et réduction du tonus gastro- intestinal, inhibition des sécrétions gastriques acides.

Efficacité et sécurité cliniques

Les données d'efficacité contrôlées par placebo incluent les patients pour qui la durée du traitement est de 8 semaines. Il n'existe pas de données contrôlées par placebo ou par comparateur au-delà de8 semaines.

Zeller et al. 2012a ont évalué l'efficacité de la solution buvable de bromure de glycopyrronium (1 mg/5 ml) dans la prise en charge des problèmes de salivation associés à une paralysie cérébrale et à d'autres affections neurologiques. Trente-huit patients âgés de 3 à 23 ans et pesant au moins 12,2 kg atteints de salivation sévère (vêtements humides 5 à 7 jours/semaine) ont été randomisés à huit semaines de traitement par glycopyrronium (n = 20), 20-100 µg/kg (sans excéder 3 mg au total) trois fois par jour ou au placebo correspondant (n = 18). Les quatre premières semaines correspondaient à une période de titration individuelle par étapes fixes en fonction de la réponse, suivies de 4 semaines de traitement d'entretien. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de répondeurs, défini par le pourcentage de patients montrant une amélioration ≥ 3 points sur l'échelle de salivation de Teacher modifiée (modified Teacher's Drooling Scale, mTDS). La population de l'analyse principale a été révisée pour inclure uniquement les patients âgés de 3 à 16 ans, ce qui a permis d'obtenir 19 patients dans le groupe de solution buvable de glycopyrrolate et 17 dans le groupe placebo. Le taux de répondeurs était défini par une amélioration d'au moins 3 points sur l'échelle de salivation de Teacher modifiée (modified Teacher's Drooling Scale, mTDS).

En outre, 84 % des médecins et 100 % des parents/soignants ont estimé que le glycopyrrolate est avantageux, contre 41 % et 56 %, respectivement, pour le placebo (p ≤ 0,014). Les événements indésirables apparus sous traitement les plus fréquemment rapportés (glycopyrrolate vs placebo) étaient la sécheresse buccale, la constipation, les vomissements et la congestion nasale.

La sécurité et l'efficacité du glycopyrronium ont été évaluées dans une étude en ouvert sans groupe de contrôle sur une période de 24 semaines chez des enfants âgés de 3 à 18 ans. Lors de la visite de la semaine 24/sortie, 52,3 % des patients (intervalle de confiance à 95 % : 43,7-60,9) (n = 130) présentaient une diminution d'au moins 3 points sur l'échelle mTDS par rapport à la valeur de référence et ont été classés comme répondeurs au traitement avec la solution buvable de glycopyrrolate. Le profil de sécurité était cohérent avec celui observé avec des anticholinergiques (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Absorption

La biodisponibilité orale absolue moyenne du glycopyrronium comparant une dose orale unique de 50 µg/kg et une dose intraveineuse unique de 5 µg/kg était faible, avec une valeur d'environ 3 % (fourchette: 1,3-13,3 %) chez les enfants âgés de 7 à 14 ans faisant l'objet d'une chirurgie intraoculaire (n = 6) en raison de la faible solubilité du médicament dans les lipides. Les données issues d'un échantillonnage de PK épars chez les enfants suggèrent une PK proportionnelle à la dose.

La biodisponibilité du glycopyrronium oral chez les enfants se situait entre la biodisponibilité chez les adultes avec prise de nourriture et à jeun.

Distribution

Chez les adultes, la distribution du glycopyrronium était rapide après une dose intraveineuse unique de 6 µg/kg ; la demi-vie de distribution était de 2,2 ± 1,3 minutes. Suite à l'administration de glycopyrronium marqué au 3H, plus de 90 % du radiomarquage disparaissaient du plasma en 5 minutes, et près de 100 % dans les 30 minutes, reflétant ainsi une distribution rapide. Les analyses des données pharmacocinétiques de population recueillies auprès d'adultes sains et d'enfants atteints de salivation chronique modérée à sévère associée à une paralysie cérébrale qui recevaient du glycopyrronium (voie d'administration et doses non précisées) n'ont pas démontré de pharmacocinétique linéaire du médicament.

Le volume de distribution de 0,64 ± 0,29 l/kg chez les adultes est similaire à celui de l'eau corporelle totale. Le volume de distribution est légèrement plus élevé dans la ou les population(s) pédiatrique(s), dans l'intervalle de 1,31 à 1,83 l/kg.

Il a été démontré que la PK du glycopyrronium était essentiellement indépendante de l'âge chez les enfants âgés de 0,19 à 14 ans recevant une dose intraveineuse unique de 5 µg/kg. Chez la plupart des patients pédiatriques, les graphiques du glycopyrronium plasmatique en fonction du temps montrent une courbe triexponentielle; chez les adultes, la courbe est généralement biexponentielle. Des changements modestes dans le volume de distribution (Vss) et la clairance (Cl) ont été observés chez les enfants âgés de 1 à 3 ans, menant à une demi-vie d'élimination (t½, z) plus courte statistiquement significative par rapport à celle observée dans les groupes plus jeunes (<1 an ; p = 0,037) ou plus âgés (> 3 ans ; p = 0,042).

Dans une étude menée chez des adultes sains, une dose unique de 2 000 µg de bromure de glycopyrronium a entraîné une ASC de 2,39 µg.h/l (à jeun). Une ASC0-6 h de 8,64 µg.h/l a été observée après l'administration intraveineuse de 6 µg/kg de glycopyrronium.

D'après des considérations physicochimiques théoriques, on s'attendrait à ce que le glycopyrronium, composé d'ammonium quaternaire ait une faible biodisponibilité centrale ; le glycopyrronium n'était pas détectable dans le LCR de patients subissant une chirurgie sous anesthésie ou chez des patientes faisant l'objet d'une césarienne après une dose intraveineuse de 6 à 8 µg/kg. Dans la population pédiatrique, une dose intraveineuse de 5 µg/kg de glycopyrronium a une faible biodisponibilité centrale, sauf dans le cas où la barrière hématoencéphalique a été compromise (par exemple infection d'un shunt).

Élimination

La voie d'élimination principale du glycopyrronium est l'excrétion rénale, principalement sous forme inchangée. Environ 65 % d'une dose intraveineuse est excrétée par voie rénale au cours des24 premières heures. Une faible proportion (~ 5 %) est éliminée dans la bile.

La demi-vie d'élimination du glycopyrronium semble être dépendante de la voie d'administration, avec des valeurs de 0,83 ± 0,27 heures après une administration intraveineuse, 75 minutes après une administration intramusculaire et entre 2,5 - 4 h après une administration orale (solution), bien que ces valeurs aient été très variables. Le fait que les deux dernières demi-vies, en particulier celle relative à l'administration orale, soient supérieures à la demi-vie relative à l'administration intraveineuse, reflète probablement l'absorption et la distribution complexes du glycopyrronium par chaque voie. Il est possible que l'absorption prolongée après une administration par voie orale se traduira par une vitesse d'élimination plus rapide que la vitesse d'absorption (phénomène appelé flip-flop cinétique, caractérisé par Ka <Ke).

La clairance corporelle totale du médicament suite à une dose intraveineuse est relativement élevée et comprise entre 0,54 ± 0,14 l/h/kg et 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Étant donné que ces valeurs sont supérieures au débit de filtration glomérulaire et qu'il semble que plus de 50 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, il est probable que l'élimination rénale du glycopyrronium implique à la fois la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire proximale par le mécanisme sécrétoire de base.

Une augmentation moyenne de l'exposition systémique totale (ASClast) allant jusqu'à 1,4 fois a été observée chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFG ≥ 30 ml/min/1,73m2) et jusqu'à 2,2 fois chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale en phase terminale (DFG estimé < 30 ml/min/1,73m2). Une réduction de la dose de 30 % (voir Tableau 2) est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le glycopyrronium est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Autre

Caractéristiques initiales

Les caractéristiques initiales (âge, poids, sexe et origine ethnique) n'affectent pas la pharmacocinétique du glycopyrronium.

Insuffisance hépatique

On ne s'attend pas à ce qu'une altération de la fonction hépatique affecte la pharmacocinétique du glycopyrronium, étant donné que la majorité du médicament est éliminée par les reins.

Aliments

L'administration concomitante d'aliments entraîne une diminution marquée de l'exposition systémique au glycopyrronium (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sialanar a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets anticholinergiques du glycopyrronium peuvent provoquer une vision trouble, des étourdissements et d'autres effets pouvant altérer la capacité du patient à réaliser des tâches spécialisées telles que conduire un véhicule, rouler à bicyclette et utiliser des machines. Les effets indésirables augmentent avec l'augmentation de la dose.

Des données non cliniques, incluant des études de génotoxicité ou de carcinogénicité, n'ont pas été menées pour Sialanar.
Les données non cliniques limitées n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme selon les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicité à doses répétées.

La toxicité à dose unique du glycopyrronium a été testée dans différentes études, bien qu'une quantité limitée de détails expérimentaux soit disponible. Avec une administration orale, des valeurs élevées de LD50 de 550 mg/kg chez des souris et supérieures à 1 000 mg/kg chez des rats ont été rapportées. Chez des rats, à des doses plus élevées (1 500 à 2 000 mg/kg), des tremblements, des convulsions cloniques et toniques et une respiration laborieuse ont été observés avant le décès, dus à une insuffisance respiratoire.

L'administration orale chronique de glycopyrronium à des doses de 4, 16 et 64 mg/kg pendant une durée maximale de 27 semaines chez des chiens a produit une mydriase, une cycloplégie, une xérostomie, des vomissements, un larmoiement occasionnel, l'injection des sclères et une rhinorrhée.

L'extrapolation des marges de sécurité à la population pédiatrique n'est pas possible, étant donné que des données d'exposition issues d'études toxicologiques de doses répétées ne sont pas disponibles, et qu'aucune étude n'a été réalisée chez l'animal jeune avec le glycopyrronium.

Les données sur les critères d'évaluation relatifs à la reproduction pour le glycopyrronium sont très limitées. Une réduction des corps jaunes a été observée chez des rats femelles ayant reçu du glycopyrronium. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles. Les performances reproductives des rats ayant reçu du glycopyrronium montrent une diminution du taux de conception et du taux de survie au moment du sevrage. La portée des résultats non cliniques pour les humains n'est pas claire, et le manque de données chez l'humain sur le médicament est à l'origine de la contre- indication du glycopyrronium chez les femmes enceintes. Les données provenant du domaine public sont insuffisantes pour évaluer de façon adéquate les effets sur le système reproducteur chez les jeunes adultes, et la sécurité lors de la grossesse chez les humains n'a pas été établie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution buvable
Solution limpide et incolore.

Flacon en verre ambré avec un bouchon de sécurité enfant en polyéthylène haute densité avec revêtement en polyéthylène basse densité expansé. Le flacon contient 250 ml de solution buvable.

Conditionnement comprenant un flacon, une seringue pour administration orale de 8 ml en polyéthylène faible densité (avec graduations de 0,1 ml) et un adaptateur pour seringue.

Chaque ml contient 400 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalents à 320 microgrammes de glycopyrronium.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque ml contient 2,3 mg de benzoate de sodium (E211).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Benzoate de sodium (E211)
Arôme de framboise (contenant du propylène glycol E1520)
Sucralose (E955)
Acide citrique (E330)
Eau purifiée